L'histoire se déroule dans un monde parallèle, à la fin du XIXème siècle, début du XXème. Edward et Alphonse Elrich sont les fils d'un très grand alchimiste, dont ils ne gardent aucun souvenir, tellement celui-ci était distant avec sa famille. Les deux frères apprennent tout de même les bases de l'alchimie depuis leur plus tendre enfance, et Edward y montre un réel talent. Il manipule les éléments pour produire divers objets.

Un jour hélas, les deux enfants se lancent dans une expérience qui tourne à la catastrophe : le corps de Al se volatilise et Edward a juste le temps de fixer l'âme de son frère sur une armure qui était dans la pièce. Quant à lui, il perd une jambe et un bras. Plusieurs année après, Edward est devenu un maître alchimiste officiel et il parcourt le monde en compagnie de son frère Al. Ils rêvent tous les deux de pouvoir retrouver leur corps d'origine, mais autant les transformations de matières mortes sont aisées en alchimie, autant les manipulations sur des êtres vivants sont à la limite du possible et restent du domaine de l'expérimentation.